علل ایمنولوژیک سقط های مکرر یا عادتی

گردآوری شده توسط : گروه تحقیقاتی آزمایشگاه نیلو تهران – بازنشر توسط آذرآبادگان

سقط خود به خودی مکرر (Recurrent Spontaneous Abortion = RSA) و یا عادتی (Habitual abortion) شایعترین عارضه بارداری است و استرس قابل توجهی را بر زوجهای طالب بچه دار شدن وارد می کند.

طبق تعریف سقط خود به خودی اشاره به 3 و یا بیشتر از 3 مورد ختم حاملگی پشت سرهم و یا با فاصله با سن جنینی کمتر از 20 هفتگی و یا جنین با وزن کمتر از 500 میلی گرم دارد.

میزان بروز سقط ها به صورت منفرد 25-15 درصد می باشد که 1 درصد آنها به صورت RSA دیده می شود که البته در بعضی از نژادها به 14-10 درصد هم می رسد.

علل سقط های عادتی و یا مراجعه 

علل سقط راجعه خود به خودی (Recurrent Spontaneous Abortion = RSA) مالتی فاکتوریال بوده ولی می توان به دو دسته عمده جنینی (اختلالات کروموزومی) و مادری تقسیم کرد.

درمورد علل مادری سقط راجعه می توان به علل:

– ژنتیکی- کروموزومی(حدود 4% مادران مبتلا به RSA دارای یک کروموزومال آنومالی بویژه جابجایی دوطرف کروموزومی -reciprocal translocation  – مثل رابرتسونین و یا موتاسیون تک ژنی در ژنهای اینترلوکین، گاما اینترفرون، TNF و …)،

– اختلالات انعقادی (شامل سندرم آنتی فسفولیپید و …)، که به سقط های ترومبوفیلیک هم مشهور هستند.

– افزایش فشارخون،

– اختلالات غدد درون ریز (نارسایی فاز لوتئال، دیابت، اختلالات تیروئید و …)،

– نقصهای اندومتریال (مثل آندومتریوز)،

– نقص های آناتومیک رحم (رحم دو شاخ، رحم یک شاخ، میوم، چسبندگی های داخل رحم و …)،

– نارسایی سرویکس و یا دهانه رحم،

– عفونت ها (سیفلیس، اروآپلاسما، مایکوپلاسما، کلامیدیا و …)،

– عوامل شیمیایی (آفات و سموم محیطی، دود سیگار، داروهای بی هوشی، اشعه، الکل، مواد مخدر، مصرف بیش از حد کافئین و … که بعنوان هورمون های محیطی عمل می کنند و باعث برهم زدن تعادل هورمونی در دوران بارداری شوند)

– در بیش از 80 درصد موارد عوامل ایمونولوژیك (اختلالات سیستم HLA مادر و جنین، اختلالات گروه خونی، آنتی بادی ضد اسپرم و …) نیز دخیل هستند.

– عوامل متفرقه (تروما، استرس، فاکتورهای پدری و …) اشاره كرد.

در كل درحدود نیمی از موارد سقط راجعه، غیرقابل توجیه می باشند كه نقش علل ایمونولوژیك دراین بین بیش از سایر علل مطرح می باشد. با تمام دلایلی که ذکر شد، هنوز 50-10 درصد علت سقط های مکرر ناشناخته می باشد.

سقط های ایمنولوژیک 
قوانین پیوند اعضاء ایجاب می کند که مکانیسم های ایمنولوژیک بدن میزبان، بر اساس عدم انطباق آنتی ژن های سیستم سازگاری نسجی، قطعه پیوندی را مورد شناسایی قرارداده و در نهایت آنرا دفع نماید.

از طرف دیگر در عضوی مانند رحم، جنین که نیمی از آنتی ژنهای آن با ساختار ایمنولوژیک مادر بیگانه است، در طول نه ماه به راحتی بقاء یافته، بدون آنکه توسط مکانیسم های ایمنولوژیک مادر دفع گردد.

چنین تناقضی که نهایتاً منجر به حفظ جنین سمی آلوژنیک (semi-allogenic) در بدن مادر می گردد، مهمترین نکته در خور تامل در روند تکاملی تولید مثل و بقاء نوع بشر می باشد.

سیستم ایمنی بدن در زمان لانه‌گزینی به طور سریالی وارد عمل می‌شود.

بطور جامع می توان مکانیسم های احتمالی در تقویت چنین فرآیند را بطور خلاصه ذکر نمود:

1-     وجود سد ایمنولوژیک که در مکان رویارویی مادر و جنین وجود دارد، جایگزین هر گونه عرضه پاتولوژیک آنتی ژن های اصلی سیستم سازگاری نسجی گردیده و یا با پوشاندن آلوآنتی ژنهای پدری، تا حد توان موجب مهار واکنشهای کلاسیک رد پیوند می گردد.

2-     سایتوکاین ها و Tسل ها:

در حاملگی طبیعی نسبت سلول های Th2  به Th1 در آندومتر و دسیدوا زیاد می باشد.

افزایش نسبت سلولهای Th1 (تولید کننده سایتوکاینهای IL-2، TNF و –INFγ که برای جنین مضر می باشد) به سلولهای Th2 (تولید کننده سایتوکاینهای ضد التهابی نظیر IL-4، IL-5، IL-6، IL-10، IL-15 و LIF -Leukemia Inhibitory Factor که در لانه گزینی جنین نقش مهمی دارد- که در تسهیل و گسترش پاسخ های ایمنی هومورال نقش داشته و برای جنین مفید می باشد) سبب افزایش سیتوتوکسیستی علیه جنین و یا عدم تحریک مناسب برای تکثیر و تمایز تروفوبلاست شده و در نهایت منجر به عدم لانه گزینی و سقط جنین می شود.

در حضور مقدار کافی پروژسترون فاکتوری به نام PIBF (Progestrone Induces Blocking Factor) از سلولهای CD56+ لایه دسیدوال و لنفوسیت های فعال موجود در لابه لای سلولهای جفتی ترشح می شود که سبب تحریک تولید سایتوکاین های محافظ از Th2 و کاهش تولید سایتوکاین های سیتوتوکسیک از Th1 می شود.

به همین دلیل پروژسترون از طریق القای تولید PIBF اثرات ضد سقط خود را ایجاد می کند.

آنتی ژنهای غیرکلاسیک HLA مثل HLA-G و ایزوفرمهای متعدد آن، مهمترین آنتی ژن موردشناسایی توسط سلولهای T ساپرسورها می باشد.

حضور این آنتی ژن می تواند لفوسیت های حاضر در در دسیدوآی مادری را وادار به تولید سایتوکاین های با عملکرد مثبت ومنفی چه در جهت رشد و چه در روند مهاری، نماید.

3-     فاکتورهای آلوایمیون:  به نظر می رسد كه زوجهای دچار سقطهای راجعه غیرقابل توجیه، به نوعی اختلال آلوایمیون مبتلا باشند كه از ایجاد واكنشهای ایمنی لازم در مادر که برای رشد و بقای جنین مطلوب و سودمند بوده و به نفع ادامه بارداری است، جلوگیری می کند.

بنابراین برای یک بارداری موفقیت آمیز، آنتی ژنهای فعال باید توسط سلولهای مادری نفوذ یافته درتشکیلات باروری، شناسایی گردد.

این اختلالات به دو فرم دیده می شوند:

الف) کاهش یا فقدان Maternal blocking antibodies: دلایل بسیار زیادی موجود است که مادر بر علیه HLA پدری، آنتی بادی ساخته که این آنتی بادیها با اتصال به آنتی ژن پدری جنین، مانع باند شدن آنتی بادیهای سیتوتوکسیک به این آنتی ژنها شده و همینطور با کاهش فعالیت سیتوتوکسیتی سلولهای NK موجود در دسیدوآ باعث مهار سیستم ایمنی مادر بر علیه جنین می شوند (افزایش سلولهای NK –CD56+- در زنان مبتلا به RSA نشان دهنده آن است که احتمالأ این سلولها در اثر تحریک IL-2 به سلولهای Lymphockine Activated NK Cells تبدیل شده و این سلول هم با تولید مقدار زیادی TNF منجر به تخریب سلولهای پلاسنتا و در نتیجه پس زدن جنین می شود).

بنابراین این آنتی بادی های بلوکان با پوشاندن آنتی ژنهای پدری برروی جفت و تروفوبلاست ها سبب می شوند که مادر آنها را به عنوان جسم خارجی نشناخته و دفع نشوند.

در شرایطی که HLA پدری شباهت زیادی به مادر داشته باشد تولید این آنتی بادیهای محافظت کننده مختل و می تواند یکی از علل سقط مکرر محسوب شود.

بعضی مطالعات نیز به طور اختصاصی حاکی از ارتباط این ژن‌ها با سقط مکرر و ارتباط با ناباروری و شکست در IVF دارد.

همچنین اهمیت آن در وزن زمان تولد نوزادانی که حاملگی موفقی را گذرانده‌اند در مطالعات نشان داده شده است.

در درصدی از این زنان دیده شده که زیرکلاس های مختلف IgG بویژه IgG3 و IgG1 دچار کمبود هستند که به احتمال زیاد نشان دهنده آن هست که کلاس آنتی بادیهای بلوکان از نوع این زیرگروهها می باشد.

ایمن سازی با سلولهای تك هسته ای پدری به عنوان یك درمان مطرح شده است. اولین گزارشها از ایمن سازی با سلولهای لكوسیتی پدری به سال 1981 برمی گردد . در آن سال Beer  و همكاران از به اشتراك گذ اشتن آنتی ژنهای  HLA بین زوجین بعنوان معیاری برای ایمن سازی بهره جستند. به نظر می رسد اشتراك (sharing)  بیش از حد در زوجهایی كه دچار سقط راجعه هستند، افزایش یافته و همین امر دلیلی برای پاسخ دهی كم به آنتی ژنهای پدری و در نتیجه سقط جنین باشد.

دکتر Mowbray و همکاران پاسخ دهی كم را به صورت كاهش بروز آنتی بادی anti paternal در زوجهای دچار سقط راجعه مطرح كر د ند.

آزمون WBC Crossmatch
جهت یافتن آنتی بادی سیتوتوکسیک ضد پدری (Anti-Paternal Cytotoxic Antibody = APCA) استفاده می شود.

چنانچه میزان APCA بیشتر از 30% (Highly reactive) باشد، نشان دهنده آن است که ایمن سازی مناسبی که منجر به پاسخ دهی مناسب به آنتی ژنهای پدری صورت گرفته وجود دارد.

به عبارتی وجود APCA منجر به افزایش احتمال زایمان زنده می شود.

ب) فقدان پروتئین های تنظیم کننده کمپلمان در سطح سلول های جنینی: این پروتئین ها که شامل CD46، CD55 و CD59 می باشند که مانع آسیب های ناشی از فعالیت سیستم کمپلمان (Complement-mediated damage) در سطح مادری- جنینی می شوند.

فقدان این پروتئین ها می تواند باعث تخریب سلولهای جفت بوسیله سیستم کمپلمان و در نهایت سقط جنین می شود.

4- علل اتوایمیون:

الف) Antiphospholipid Antibodies (APA): با مکانیسم های مختلفی سبب ترومبوز، انقباض عروق و در نهایت نارسایی جفت و دسیدوا شده و منجر به سقط جنین می شود.

یکی از مهم‌ترین دلایل ایمونولوژیک سقط، سندرم آنتی‌فسفولیپید می‌باشد.

به همین دلیل، کالج آمریکایی زنان و زایمان (ACOG)، اندازه‌گیری آنتی‌بادی ضد فسفولیپید در بیماران سقط مکرر را الزامی دانسته است؛ این آزمایش باید هر 6 هفته یک بار تکرار شود.

حدود 10 تا 20 درصد سقط‌ها به دلیل آنتی‌بادی و در مراحل کمتر از 10 هفتگی جنین اتفاق می‌افتد.

سندرم آنتی‌فسفولیپید با علائم کلینیکی خاصی خود را نشان می‌دهد همچون مسمومیت بارداری، ریتم غیر طبیعی قلب جنین، از بین رفتن جنینِ به ظاهر نرمال پس از 10 هفته بدون علت مشخص و یا زایمان زودرس قبل از 34 هفته با افزایش فشار خون و نارسائی جفت.

گاهی این سندرم در زمینۀ بیماری لوپوس ایجاد می‌شود که توجه به آن بسیار مهم است.

ب)  Anticardiolipin Antibodies (ACA)

ج) Antinuclear Antibodies (ANA): که بطور تیپیک در SLE دیده می شود و سبب التهاب در پلاسنتا و در نهایت سقط جنین می شود.

بعضی مطالعات نشان می‌دهد که افزایش آنتی‌بادی ضد هسته حتی بدون علائم ایمونولوژیک با افزایش سقط همراه است ولی بسیاری از مطالعات به حضور این آنتی‌بادی در میان افراد نرمال اذعان داشته و نقش این آنتی‌بادی را در ایجاد سقط مکرر کم‌رنگ می‌دانند.

د) Anti-double stranded DNA Antibodies (Anti-ds DNA Ab.)

ه) افزایش Bسل ها (CD19+S+): این سلول ها باعث تولید آنتی بادی برعلیه یک سری از هورمونها مثل استرادیول، پروژسترون، hCG، هورمونهای تیروئید و غیره می کند.

همینطور این سلول می تواند تولید آنتی بادی بر علیه یک سری نوروترانسمیتر از جمله سروتونین که نقش مهمی در فعالیت رحمی و تخمدانی بازی می کنند.

م) آنتی‌بادی‌های ضد تیروئید (مثل Anti-TPO Ab. و Anti Thyroglobin Ab.) نقش مهمی در بروز سقط مکرر داشته و شیوع سقط مکرر در حضور این آنتی بادی‌ها در مقایسه با گروه کنترل به طور معنی‌داری بالاتر بوده است. پاتوفیزیولوژی سقط در این بیماران، نامشخص و بدون ارتباط با عملکرد تیروئید می‌باشد و بیشتر به وجود یک اختلال ایمنی در بدن مربوط می‌شود.

درمان

خوشبختانه امروزه سقط ناشی از اختلال در عملکرد سیستم ایمنی تا حد زیادی قابل پیشگیری بوده و زوجهایی که آرزوی پدر و مادر شدن را دارند، پس از بررسی و آزمایشات تشخیصی مختلف و با در نظر گرفتن نوع اختلال سیستم ایمنی بهره خواهند گرفت.

این درمانها شامل:

1-     آسپرین: داروی ضد انعقادی است که با افزایش پروستاگلاندین E2 و افزایش خونرسانی به جفت از بروز ترومبوز جلوگیری می کند.

سالیان متمادی این دارو در بیماریهای اتوایمیون مثل سندرم آنتی فسفولیپید مورد استفاده قرار گرفته است.

2-     هپارین: هپارین علاوه بر اثر آنتی‌کوآگولانت که با مهار تبدیل پروترومبین به ترومبین و افزایش آنتی‌ترومبین 3 اعمال می‌کند اثرات ایمونولوژیک داشته و مانند IL-3 عمل می‌کند و باعث افزایش تهاجم و افزایش تبدیل سیتو تروفوبلاست به سن سیشیو تروفوبلاست می‌شود و همینطور باعث کاهش IL-2، TNF، –INFγ و Complement2 می شود.

هپارین با خاصیت رقیق کنندگی که دارد می تواند با ممانعت از بروز ترومبوز به تنهایی و یا همراه با آسپرین در درمان سقط های راجعه ناشی از سندرم آنتی فسفولیپید استفاده شود.

مولکولهای هپارین از جفت عبور نکرده و مشکلی برای جنین ایجاد نمی کند.

3-     پردنیزون: از ترکیبات استروئیدی است که به منظور ساپرس کردن سیستم ایمنی و همچنین کاهش میزان التهاب دسیدوا و پرزهای جفتی (vilitis) در بیماران ANA مثبت و سندرم آنتی فسفولیپید به کار می رود.

از آنجائیکه مصرف طولانی مدت و دوزهای زیاد این دارو با عوارض زیادی برای مادر و جنین همراه است، باید بدقت و بعد از تشخیص دقیق علت سقط مورد استفاده قرار گیرد.

4-     ویتامین D: اثرات ایمونومدولاتور یا تنظیم کنندگی سیستم ایمنی داشته و باعث کاهش IL-2، TNF، –INFγ می‌شود.

5-     لنفوسیت تراپی یا Paternal leukocyte immunization: این درمان بیشتر برای بیمارانی که بعلت شباهت HLA پدری و مادری توانایی تولید Blocking Ab. و یا APCA را ندارند استفاده می شود و میزان موفقیت آن 20 تا 68% است.

یکی از روشهای درمانی جهت مثبت شدن APCA، تزریق 5/0 میلی لیتر لنفوسیت پدری به صورت زیرپوستی در در بازو و یا ساعد در دو نوبت و به فاصله 3 هفته می باشد.

6-      تزریق ایمونوگلوبولین وریدی (IntraVenous ImmunoGlobulin  = IVIG) باعث کاهش اتصال سلول‌های T به گیرنده‌های FC و ماتریکس خارج سلولی همچون کلاژن، الاستین و فیبرونکتین شده و باعث تعادل بین Th2 به Th1 می‌شود که منجر به کاهش فعالیت سلول‌های NK می‌شود.

همچنین در درمان گروهی از بیماران که دارای فعالیت زیاد  CD56+یا NK سل هستند نیز استفاده می شود.

البته در این گروه از بیماران،از آن جایی‌که سلول‌های NK گیرنده کورتون دارند، پردنیزولون می تواند باعث کنترل این سلول‌ها شود.

مطالعات کوچک نشان داد که استفاده از ایمینوگلوبولین تزریقی باعث کاهش سقط مکرر وکاهش پره اکلامپسی و IUGR می‌شود.

اما پژوهش‌گران در مطالعات بالینی خود، تفاوت چندانی در نتیجه بارداری در درمان با ایمینوگلوبولین ندیده‌اند.

بحث‌های زیادی در مورد اثربخشی ایمینوگلوبولین تزریقی در بهبود موفقیت پس از انتقال جنین در بیمارانی که IVFهای ناموفق داشته‌اند، وجود دارد.

در بررسی سیستماتیک و متاآنالیز انجام شده در سال 2006، در خصوص اثربخشی ایمینوگلوبولین تزریقی در بیماران مبتلا به شکست مکرر در IVF نشان داده استفاده از این روش درمانی به طور مشخصی با افزایش میزان حاملگی پس از انتقال جنین همراه است.

این روش درمان با دوز پایین (حداقل 200 میلی گرم به ازای هر کیلو در ماه) در بیمارانی که دچار کمبود زیرکلاس های مختلف IgG می باشند منجر به موفقیت بارداری در بالای 90% این بیماران شده است.

7-     روش های ایمنوساپرسیو دیگر: شامل تزریق Intralipid و نفیدیپین است که موجب مهار سیستم ایمنی می گردد، هرچند که هنوز کارایی آنها مورد سئوال است.

8-     تحریک سیستم ایمنی: با استفاده از روش هایی که بتواند سیستم ایمنی مادر را جهت تولید آنتی بادیهای بلوکان یا APCA تحریک می کنند. مثل Membrane Trophoblast infusion، Seminal plasma suppositories و Killed Streptococcal Prepration مورد آزمایش قرار گرفته و نتایج آن مفید به نظر می رسد.